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Comment faciliter le processus des études de stabilité à l’ère du numérique

L’analyse de la stabilité vise à surveiller l’évolution d’un produit au fil du temps, en particulier la dégradation des ingrédients actifs présents dans un médicament, un produit cosmétique et aussi dans l’ aliment. Son but est de garantir que la qualité du médicament demeure conforme aux normes établies ou nécessaires tout au long de sa période de validité.

La qualité des principes actifs pharmaceutiques (PA) se détériore progressivement en raison de divers éléments environnementaux tels que la température, l’humidité, la lumière, l’oxygène atmosphérique et la présence de micro-organismes contaminant au fil du temps. 

 

En comprenant ces mécanismes de dégradation ou d’évolution, il est possible de garantir la qualité et la fiabilité à long terme des produits, tout en ajustant les processus de conception, de fabrication et de stockage pour répondre aux exigences changeantes.

 

Il est ainsi nécessaire d’étudier la stabilité de ces éléments dans le temps. Cette exploration méticuleuse de la stabilité englobe des pratiques telles que la mise en étuve d‘échantillons dans des conditions contrôlées, permettant d’observer les éventuels changements physico-chimiques, biologiques ou mécaniques au fil du temps. De plus, l’étude de stabilité comprend la détermination des échéances, c’est-à-dire les périodes de temps spécifiques au cours desquelles des altérations significatives peuvent se produire. 

 

Notre article portera ainsi sur les enjeux autour des protocoles et des paramètres des études de stabilité, aussi bien en R&D qu’en test qualité, ainsi que sur les points clés pour assurer une bonne digitalisation des activités de laboratoire concernant les études de stabilité.

Les enjeux inhérents aux études de stabilité

L’impact de la température et de l’humidité sur la stabilité

La température a un impact sur la stabilité physique et chimique des PA. Ainsi, l’élévation de la température favorise le déclenchement de réactions chimiques qui mènent à la décomposition thermique des principes actifs. En ce qui concerne les médicaments biologiques, l’augmentation de la température peut induire des altérations au niveau de leur structure, pouvant entraîner une réduction voire une perte de leur efficacité thérapeutique.

L‘humidité relative (HR) représente un autre facteur déterminant pour la stabilité des médicaments, en relation avec l’activité de l’eau. Des études ont mis en évidence que l’accroissement du taux d’humidité au sein d’un système de poudre accroît la dégradation des principes actifs et/ou des excipients. En effet, une augmentation de l’HR entraîne une augmentation de la quantité d’oxygène dissous disponible pour participer à des réactions d’oxydation, ainsi qu’une augmentation de la quantité d’eau susceptible d’initier des phénomènes d’hydrolyse.

La réalisation de l'étude de stabilité :

Afin de simplifier le processus de retrait des échantillons, il est recommandé d’attribuer à chaque échantillon un stade d’analyse tels que l’apparence, le PH, l’odeur, etc avant le début de l’étude.

Lors de la mise en stabilité, dans le cas de teexma, on digitalise ce document qui doit être rempli avec les détails suivants :

  • Numéro de la chambre climatique et conditions de stockage
  • Date et heure d’ouverture de l‘étuve
  • Description de l’opération et signature du responsable des échantillons.

Une fois l’étude en cours, il est nécessaire d’établir un calendrier pour les prélèvements d’échantillons ainsi que pour les analyses à réaliser, en respectant toujours le protocole établi.

Compte tenu de la durée des études, une période prédéfinie est établie pour autoriser le prélèvement d’échantillons et la réalisation des analyses.

De manière classique, par exemple au cours de la première année de l’étude, les analyses sont effectuées tous les trois mois, puis tous les six mois pendant la deuxième année, et enfin annuellement à partir de la troisième année. Cependant, ce choix peut varier selon chaque entreprise. Pour des stabilités considérées comme très stables, il peut être décidé de ne pas réaliser d’analyses à trois et neuf mois, par exemple. 

Les enjeux des études de stabilité en R&D

L’assurance de la stabilité des médicaments et la validation de cette stabilité constituent des éléments essentiels du développement de nouveaux produits dans l’industrie chimique. L’objectif est ainsi de développer un produit dont les propriétés permettent de le conserver dans le temps. Pour ce faire, les études de stabilité visent à garantir : 

  • L’efficacité et la conformité réglementaire
  • La sécurité du médicament 
  • La durée de conservation
  • L’optimisation de la formulation
  • La validation des méthodes analytiques
  • L’identification des facteurs de dégradation
  • L’économie et efficacité 

Ces objectifs doivent se remplir dans le respect de la norme réglementaire ICH, tout en optimisant les processus et les ressources.

De nombreux facteurs peuvent impacter la stabilité d’un médicament :

  • Interaction entre le principe actif et les excipients
  • Température (chaleur ou froid), lumière trop importante ou humidité trop basse
  • Interactions entre le contenant et le contenu
  • Exposition à l’oxygène

Les enjeux des études de stabilité en production

Il est essentiel que la production supervisée et monitorée de nombreux éléments pour assurer la qualité des produits. Toutes les analyses physico-chimiques et microbiologiques sont considérées comme indicatrices de la performance du produit et donc de la stabilité. C’est pourquoi elles sont réalisées à tous les stades. En cas de non-conformité, dans le cadre de l’investigation, les échantillons peuvent être testés en condition ambiante, incluant le lot amont et aval afin d‘évaluer la non-conformité de la campagne de produit fabriqué.

La mise en place de protocoles de contrôle permet donc de suivre de manière continue dans le temps les analyses critiques qui peuvent avoir un éventuel impact pour le patient. Il permet également de suivre l’évolution du produit dans le temps vis-à-vis de la réglementation ICH et des conditions de stockage imposées. Les validations doivent confirmer la conformité aux bonnes pratiques de fabrication ; elles doivent être réalisées selon des procédures établies. Les résultats doivent être enregistrés. 

Les bonnes pratiques lors de la mise en place d’études de stabilité

Les procédures européennes sur les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) indiquent que les études de stabilité doivent suivre un plan écrit et approuvé avant d’être menées. 

Les critères à respecter avant le lancement des analyses physico-chimiques, microbiologiques et biologiques sont notamment : 

  • Les plans d’échantillonnages
  • Le nombre d’échantillons par échéance
  • Le nombre total d’échantillons
  • Les analyses à réaliser au stade initial (test de PH, température, humidité, densité etc)
  • Les analyses à réaliser à chaque échéance. 
  • Les analyses non-indicatrices prises en comptes lors de l’étude de stabilité sont par exemple :
    • L’étude microbiologique
    • L’humidité
    • L’identification du PA par IR ou par CLHP
    • La recherche des particules étrangères
    • La densité
  •  Les analyses indicatrices de la stabilité sont :
    • La teneur par bouffée
    • L’uniformité de teneur 
    • L’évaluation aérodynamique des particules
    • Les impuretés
    • La perte de poids 

Vers la digitalisation des études de stabilité

Pour garantir une gestion efficace et conforme des processus d’analyse, plusieurs points clés doivent être pris en compte. 

TEEXMA® for LIMS offre Quality Control, R&D et ELN génère automatiquement les analyses physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques en fonction des échéances prédéfinies de 1 mois, 6 mois, une année jusqu’à la date de péremption, ce qui garantit un suivi rigoureux des échéanciers.

Ensuite, il est important d’avoir des rappels programmés qui sont déclenchés en fonction des analyses à venir. 

Pour faciliter le processus de sortie des échantillons, il est recommandé de déterminer, dès le début de l’étude, le stade d’analyse auquel appartient chaque échantillon, la date de fabrication et celle d’expiration de l’échantillon. 

Puis les échantillons doivent être retirés des étuves programmées selon les températures, assurant ainsi que chaque étape du processus soit prise en compte.

Un suivi précis des étuves doit être maintenu, ce qui implique de maintenir un enregistrement de leur contenu actuel.

Cela permet de savoir exactement ce qui se trouve dans chaque étuve à tout moment, ce qui est crucial pour la traçabilité et la gestion efficace des échantillons.

Parallèlement, lors d’exploitations  des résultats obtenus à partir des analyses et il est généralement communiqué aux personnes responsables occupant un poste clé, pour ainsi  visualiser  et l’interpréter les données, facilitant ainsi la prise de décisions éclairées.

Enfin, la recherche et la traçabilité des données sont primordiales. Il est crucial d’avoir la capacité de retrouver rapidement et de suivre l’historique des échantillons, en assurant une traçabilité complète du début à la fin du processus. 

En fin du processus , la mise en place d’un système automatisé pour créer, suivre et exploiter les analyses, ainsi que pour assurer la traçabilité des données tels que le numéro du lot de l’échantillon, la date et type d l’analyse sont essentielle pour une gestion efficace et conforme des processus d’analyse.